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毒蕈碱
毒蕈碱 | |
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IUPAC名 2,5-Anhydro-1,4,6-trideoxy-6-(trimethylammonio)-D-ribo-hexitol ((2S,4R,5S)-5-甲基-4-羟基-2-四氢呋喃基)甲基-三甲基铵 | |
别名 | L-(+)-muscarine, muscarin, (2S,4R,5S)-(4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-trimethyl-ammonium |
识别 | |
CAS号 | 300-54-9 |
PubChem | 9308 |
ChemSpider | 8949 |
SMILES |
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InChI |
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InChIKey | UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMBJ |
性质 | |
化学式 | C9H20NO2+ |
摩尔质量 | 174.26 g·mol⁻¹ |
若非注明,所有数据均出自标准状态(25 ℃,100 kPa)下。 |
毒蕈碱(英語:Muscarine)是一种有毒的天然生物碱,主要存在于丝盖伞属和杯伞属的真菌中,例如白霜杯傘。粉褶蕈属和小菇属的真菌中也有发现含有达到摄入中毒剂量的物种。牛肝菌屬、湿伞属、乳菇属和红菇属的真菌也发现无害的微量毒蕈碱。有些真菌的毒蕈碱含量可变,例如毒蠅傘,通常占鲜重的0.0003%,相比之下,丝盖伞属和杯伞属的真菌毒蕈碱含量可达1.6%。毒蕈碱是一种非选择性的蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體的激动剂。
历史
毒蕈碱于1869年首次从毒蝇伞中分离出来,是最初被研究的拟副交感神经类药物,其能深刻刺激副交感神经,导致抽搐甚至死亡。由于其为季铵盐,胃肠道吸收性比叔胺差,但其能穿过血脑屏障。毒蕈碱激动剂激活毒蕈碱受体,而烟碱激动剂激活烟碱受体,两者都是直接作用的拟胆碱。1957年,耶利内克(61)通过X-射线繞射分析确认了其结构,并发现了其与乙酰胆碱的相似性,这也成为毒蕈碱药理学的新发现。
合成
一种高效的不对称合成法提出于1992年。 从S-(-)-乙基乳酸酯(2)出发,使用2,6-二氯溴苯保护羟基得(3), 二异丁基氢化铝(DIBAL)还原得醛(4),与烯丙基溴锌试剂得(5),加碘关环得(6),最后与三甲胺反应得毒蕈碱盐(1)和其差向异构体(7)。
作用机理
毒蕈碱结构与神经递质乙酰胆碱相似,与相应受体结合使副交感神经兴奋,这些受体以毒蕈碱命名。存在5种不同的毒蕈碱受体亚型M1 - M5,大多数组织含有不止一种。M2和M3亚型主要存在于外周植物神经,而 M1和M4亚型更多存在于在大脑和自主神经中枢。M1,M3和M5与Gq蛋白作用刺激磷酸肌醇水解与细胞内钙离子的释放,M2与M4受体与Gi蛋白作用抑制腺苷酸环化酶的表达,导致细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)的浓度减少。大多数毒蕈碱受体激动剂并不选择性地与特定受体亚型结合。
毒性
毒蕈鹼摄入15-30分钟分钟后,泪液与唾液分泌增加,发汗。更大剂量服用将进一步导致腹部绞痛和腹泻,瞳孔缩小,视力模糊,支气管分泌物增加,支气管痉挛导致呼吸困难,心动过缓,胃酸分泌增加和多尿。如果毒蕈碱到达大脑,可引起震颤,抽搐和体温过低。与心室毒蕈碱受体结合,导致血压降低。静脉注射毒蕈碱可以引发急性循环衰竭至心脏骤停。毒蕈中毒有约5%的情况于8-9小时后死亡,但及时诊断和使用阿托品可以完全避免。阿托品是毒蕈碱的特效解毒剂,其它解毒剂还有东莨菪碱和哌仑西平。
代谢
毒蕈碱代谢相关研究缺乏,目前认为其可能在体内不被代谢。毒蕈碱与突触后膜的受体结合而不能被乙酰胆碱酯酶降解,从而持续刺激神经细胞,这或许是造成其毒性的原因之一。毒蕈碱易溶于水,最有可能的方式离开血液的方式是通过肾脏从尿液排出。
应用
作为蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體的激动剂,毒蕈碱用于治疗青光眼,术后肠梗阻,先天性巨结肠,尿潴留和口干症。毒蕈碱对副交感神经刺激很大,哮喘,慢性阻塞性肺病、胃及十二指肠溃疡患者忌用。此外,胃肠道或泌尿道梗阻患者也不宜服用,因为它会加重梗阻,使胃肠压力升高并可能导致穿孔。毒蕈碱治疗疾病的应用还处于起步阶段。毒蕈碱强烈刺激肠蠕动以及胰腺、肝脏、和肠粘膜的分泌,故其可能开发成应该是有效的治疗便秘的药物。毒蕈碱也可以与其他疗法结合使用以治疗肠蠕动缓慢和分泌不足。毒蕈碱排泄缓慢,这是其作为药用的不足。毒蕈碱还可抑制乳汁分泌。
参考资料
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